【STTT】南京医科大学张业伟教授团队发现肝癌新型生物标志物

7月3日，南京医科大学张业伟教授团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Semaphorin 3C (Sema3C) reshapes stromal microenvironment to promote hepatocellular carcinoma progression”的研究论文，本研究发现，在纤维化的肝脏、HCC组织、HCC患者的外周血以及对索拉非尼耐药的组织和细胞中，Sema3C均有显著上调，其过表达与HCC获得干细胞特性有关。研究人员进一步确定NRP1和ITGB1是Sema3C的关键功能受体，通过激活下游的AKT/Gli1/c-Myc信号通路，增强HCC的自我更新和肿瘤发生。此外，HCC细胞来源的Sema3C在体内促进了基质的收缩和胶原沉积，并促进了肝星状细胞的增殖和激活。总之，本研究结果表明，Sema3C作为一种新的生物标志物，可促进肝癌发生过程中肿瘤干细胞和间质之间的相互作用，从而为提高肝癌治疗效果和克服肝癌耐药提供了一个有前景的途径。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01887-0#Sec11

肝星状细胞转化与HCC微环境

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肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，预后不佳，其独特的癌前环境（PME）的特点是超过90%的病例起源于纤维化或肝硬化的肝脏。肝星状细胞（HSCs）在肝脏生理和纤维化过程中发挥着关键作用。在慢性肝损伤期间，静息的HSCs会发生跨分化，转化为激活的、增殖的肌成纤维细胞，是细胞外基质（ECM）成分的主要来源。HSCs是肿瘤微环境中的细胞成分之一。一方面，HSCs通过与PME中的肝细胞强烈相互作用促进肝癌发生。另一方面，它也可以与非细胞成分相互作用，影响肿瘤进展。在HCC区域，作为HCC间质微环境的主要细胞成分，与HSCs有关的纤维细胞（CAFs）被认为起源于HSCs。CAFs通过直接刺激肿瘤细胞增殖、促进血管生成和重塑微环境来支持肿瘤发生。这些功能通过配体-受体相互作用、生长因子和炎性细胞因子的释放或促进ECM成分沉积来实现。此外，CAFs在肿瘤内的空间分布可能对肿瘤进展产生显著影响。研究表明，与肿瘤细胞直接接触的CAF会激活TGFβ信号通路并促进胶原沉积，而远离肿瘤的CAF则会促进透明质酸的沉积并通过分泌IL-6和其他炎症介质重塑TME。此外，越来越多的证据表明，CAF主要通过破坏肿瘤细胞内的药物输送和生化信号来促进化疗耐药性。与CAF或其条件培养基共培养的HCC类器官可以使肿瘤细胞对索拉非尼、雷格非尼和5-氟尿嘧啶等抗肿瘤药物产生耐药性。值得注意的是，PME定位的HSC和TME定位的CAF通过不同的机制影响HCC的发展，前者主要影响持续受损肝脏的早期病变，而后者主要加速晚期HCC的恶性进展。然而，TME如何加剧HSC和cyHSC之间的失衡并促进HSC向CAF的转化的机制尚不清楚。

抑制Sema3C增强了HCC细胞对索拉非尼的敏感性，并协同抑制了肿瘤的生长。

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上述研究已经证实，在索拉非尼耐药的HCC细胞中，Sema3C表达上调，而在体外，这种Sema3C表达的升高导致索拉非尼耐药。然而，目前尚无针对Sema3C的靶向抑制剂可供商业使用。因此，研究人员研究了在DEN+CCl4诱导的HCC小鼠模型中，通过静脉注射rAAV8-shSema3C或与索拉非尼联合使用来靶向Sema3C的治疗效果。在20周时，通过尾静脉注射rAAV8-shSema3C或其对照rAAV8-shNTC。三周后，将小鼠分为4组，然后连续给药索拉非尼30 mg/kg或DMSO对照剂3周。研究人员从每组中随机选取3只小鼠，在切除肝肿瘤后验证Sema3C的敲低效率。研究人员发现，rAAV8-shSema3C和索拉非尼的联合治疗显著抑制了肝脏与体重的比值、肿瘤数量和肿瘤的最大体积。值得注意的是，rAAV8-shSema3C和索拉非尼的联合治疗显著改善了小鼠的生存情况。研究表明Sema3C的敲低确实降低了肿瘤的增殖能力、基质沉积和干细胞微环境。总之，这些结果表明，抑制Sema3C增强了HCC细胞对索拉非尼的敏感性，并协同抑制了肿瘤的生长。

抑制Sema3C可增强索拉非尼在HCC小鼠模型中的疗效

研究意义

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本研究揭示了肿瘤间质和肿瘤干细胞之间的相互作用，阐明了它们在肿瘤发生中的关键作用。本发现不仅增强了我们对HCC发病机制的理解，而且强调了干扰肿瘤干细胞和肿瘤间质之间的相互作用以对抗HCC的临床意义。未来将使用不同的肝癌模型来验证Sema3C在HCC多种病因中的作用。此外，研究人员正在积极开发针对Sema3C的小分子抑制剂，并利用肿瘤类器官进行药物筛选，从而提高药物开发效率。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01887-0#Sec11