最新！江苏大学合作发文：发现非小细胞肺癌治疗新靶点

近日，江苏大学联合南通大学研究人员在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“Circ6834 suppresses non-small cell lung cancer progression by destabilizing ANHAK and regulating miR-873-5p/TXNIP axis”。本研究中，研究人员发现circ6834是一种肿瘤抑制性环状RNA，通过与TGF-β/Smad信号通路形成负反馈调节环路来抑制NSCLC进展，是NSCLC的一种新型治疗靶点。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02038-3#Sec26

研究背景

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肺癌是全球最常见的癌症，平均五年生存率仅为15-20%。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%，可以分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。尽管NSCLC的诊断和治疗有所改善，但死亡率仍然很高。因此，更好地了解NSCLC的发病机制并识别新的生物标志物和治疗靶点对于NSCLC的治疗至关重要。

环状RNA（circRNA）是一种具有闭合环状结构的非编码RNA。circRNA通过作为miRNA海绵、转录和剪接调节剂、蛋白质支架和翻译调节剂来调节基因表达。已有研究表明，circRNA在包括癌症在内的许多疾病的病理过程中起着关键作用。越来越多的研究表明，circRNA在NSCLC的发展和进展中发挥着重要作用。例如，circHMGB2在NSCLC中上调，通过与miR-181a-5p相互作用来调节CARM1的表达，从而促进NSCLC细胞增殖和抗PD-1抵抗。研究表明，circSCAP通过调节SF3A3蛋白的泛素化和激活p53信号通路，在NSCLC中作为肿瘤抑制因子发挥作用。这些发现表明，circRNA是NSCLC的重要调节因子，可能是NSCLC的潜在诊断标志物和治疗靶点。

研究进展

 02

研究人员进行了功能获得型和功能缺失型研究，以确定circ6834在NSCLC进展中的生物学作用。通过qRT-PCR验证了circ6834过表达的效率。细胞生长曲线和克隆形成实验的结果表明，circ6834过表达抑制了NSCLC细胞的增殖。研究人员观察到，过表达circ6834的NSCLC细胞表现出更高的凋亡和更低的S期。随后，在过表达circ6834的NSCLC细胞中，cyclin D1和Bcl-2的蛋白水平显著降低。细胞侵袭实验的结果表明，circ6834过表达抑制了NSCLC细胞的迁移和侵袭。此外，circ6834过表达促进了NSCLC细胞的上皮表型获得。circ6834过表达显著上调了E-cadherin的表达，并降低了N-cadherin、Vimentin、Slug和Snail在NSCLC细胞中的表达。此外，研究人员评估了circ6834过表达对NSCLC细胞对化疗药物如顺铂(DDP)和奥沙利铂(OXA)的敏感性的影响。正如预期的那样，circ6834过表达显著增强了NSCLC细胞对DDP或OXA治疗的敏感性。研究还表明，与si-NC组相比，si-circ6834组中NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭能力显著增强。

研究人员然后分析了circ6834对NSCLC生长和转移的体内影响。小鼠异种移植瘤模型的结果显示，circ6834过表达显著抑制了肿瘤体积和肿瘤重量。通过Ki-67和TUNEL染色检测证实，circ6834过表达组中肿瘤增殖细胞数量减少，凋亡细胞数量增加。为了在体内探索circ6834在肿瘤转移中的作用，研究人员通过尾静脉注射建立了肺转移模型。与对照组相比，circ6834过表达显著抑制了NSCLC细胞的肺转移。此外，免疫组织化学分析显示，circ6834过表达组小鼠肺组织中EMT标志物如N-cadherin和Vimentin的表达降低，而E-cadherin的表达增加。总之，这些结果表明，circ6834在体外和体内均可有效抑制NSCLC的生长和转移。

Circ6834过表达在体外和体内均可抑制非小细胞肺癌的生长和转移

研究结论

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综上，研究人员发现circ6834在NSCLC中表达下调，并且circ6834过表达能够抑制NSCLC的生长和转移。circ6834表达可被TGF-β处理和QKI敲低所下调。同时，circ6834可抑制TGF-β诱导的Smad通路激活和上皮间质转化（EMT）。circ6834通过诱导TRIM25介导的AHNAK泛素化和降解来发挥这些作用，并作为miR-873-5p的海绵来上调TXINP表达。这些发现揭示了circ6834在NSCLC中作为肿瘤抑制因子的功能，并为NSCLC治疗提供了潜在的靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02038-3#Sec26